研究テーマ
血管を健全に保つための研究
・血管の健全性に影響を与える血管周囲脂肪組織
・血管が破裂する病気 －腹部大動脈瘤－
血管の健全性に重要な役割を担う「血管周囲脂肪組織」とは？
血管の健全性が失われると、動脈硬化や大動脈瘤などの病気にかかりやすくなります。血中コレステロールの管理が大事なことはよく知られていますが、あまり知られていないのが、血管周囲脂肪組織(Perivascular adipose tissue: PVAT)の役割です。PVATは血管を取り巻く脂肪組織で、大動脈を支持する働きだけでなく、様々な生理活性物質(アディポサイトカイン)を分泌することで、血管壁の健全性の維持に関与しています。
PVATが悪性化すると、炎症性のアディポサイトカインの産生が増加します。このアディポサイトカインの作用で血管壁の健全性が失われ、動脈硬化や大動脈瘤につながると考えられています。本研究室では、PVAT悪性化の仕組みや、PVATの機能を適切に管理することにより血管疾患の発症や進展を予防する方法などを研究しています。
▲血管疾患の原因となりうる血管周囲脂肪
腹部大動脈瘤とは？
大動脈瘤とは血管壁の脆弱化により大動脈の一部が進行的に拡張し瘤を形成する疾患です。この中で最も一般的な形成部位である腹部の大動脈に形成されるものを腹部大動脈瘤(Abdominal aortic aneurysm: AAA)といいます。病院などで偶然発見されることの多い疾患で、その自覚症状のなさと破裂した時の致死率の高さから「サイレントキラー」とも呼ばれてます。AAA治療の問題点は、瘤の拡大や破裂を防ぐ薬物が１つも開発されていない点にあります。現時点で、ステントグラフト内挿術や人工血管置換術により破裂を防ぐ処置が行われますが、外科手術にはリスクが伴いますので、AAAを予防・治療できる食品や薬品の発見が切望されています。
血管がなぜ弱くなっていく？なぜ瘤ができる？－我々の発見と仮説－
血管壁内の細胞が正常に働くためには、血液に含まれる酸素や栄養素が十分に血管壁に供給される必要があります。血管は絶えず血液に触れているため、酸素や栄養素を確保するのは簡単と思いきや、大動脈は3層(内膜・中膜・外膜)の厚い構造となっているので、内側からの血流の拡散だけでは中膜・外膜まで届きません。そこで、中外膜への酸素や栄養素の供給の役割を担うのが「栄養血管」と呼ばれる血管壁内に存在する毛細血管です。これまでの研究で、AAA患者さんの栄養血管の通り道が非常に狭くなって（狭窄して）おり、血管全体にうまく酸素や栄養素を供給できていない状態（血流循環がおかしくなっているため、「循環不全」と我々は呼んでいます）になっていることを発見しました(発表論文1）。その後の研究で、この栄養血管の狭窄が、血管の正常な構造と機能の維持に重要な線維成分（膠原線維と弾性線維）を低下させることでAAA形成の原因となりうることを報告しました(発表論文2)。
栄養血管の構造と機能を維持することがAAA発症・進展の予防に重要であると我々は考えています。
▲血管の中にも血管がある ▲栄養血管の狭窄がAAA発症の一因となる
血管はなぜ破裂する？－我々の発見と仮説－
AAAは破裂すると死亡リスクが極めて高いため、破裂の予防が重要です。高血圧などは破裂の危険性を高める要因であることがわかっていますが、それがすべてであるとも考えられていません。そこで我々は、血管破裂に至るメカニズムを明らかにするための研究を行い、血管壁に異常出現する脂肪細胞がAAA破裂の原因の一つである可能性を報告しました(発表論文3)。脂肪細胞は本来血管壁にはほとんど存在しませんが、AAAを発症した血管壁では「脂肪化」が生じていました。元々血管壁を構成する膠原線維や線維芽細胞などが存在していた場所に、そこに存在するべきでない脂肪細胞が異常に増えてくると、血管の統合性が破綻します。また、肥大化した脂肪細胞やそれにより呼び寄せられた免疫細胞は、線維を破壊する作用のある因子(マトリックスメタロプロテアーゼ)を分泌することで、脂肪細胞周辺の線維成分を低下させる原因にもなります。脂肪細胞を中心として動脈壁の破壊が進むため、脂肪細胞の占める面積が増加するにつれてAAA破裂リスクが上昇していくと推測されます(発表論文4)。血管が脂肪化するメカニズムについては次項に詳しく説明しています。
▲腹部大動脈瘤の推測される進展メカニズム
血管の脂肪化が血管破裂の原因となる
健全な血管の機能の維持には、様々な形と機能を持つ細胞どうしが協調して働くことが重要です。病気にかかってしまった血管では、細胞どうしがうまく協調できなくなります。協調がうまくいかなくなる原因は様々存在しますが、我々はこれまでに、「血管が脂肪化する」ことが大動脈瘤破裂の一因であることを発見しました。
▲ヒトAAA組織で観察される血管の脂肪化(発表論文5)
「血管が脂肪化する」を細胞レベルの話で言い換えると、「血管に脂肪をため込む脂肪細胞が多数出現する」ということになります。本来、血管の中には脂肪細胞はほとんど存在しません。我々はなぜAAA患者さんの血管が脂肪化していくのかに興味を持ちました。 細胞の中には体内を自由に動き回れるものも存在しますが、脂肪細胞は一度生まれるとその場から動くことができない細胞です。つまり、血管に現れた脂肪細胞はどこかからやってわけではなく、その場で生まれた可能性が高いと考えられます。一体なぜ、血管で脂肪細胞が生まれてるのでしょうか？
我々は間葉系幹細胞（MSC）がこの現象に関わっていると考えています。聞きなれない名前の細胞だと思いますが、 MSCは色々な細胞に変化（専門用語では分化）する能力を持っている細胞です。普段はこの能力を活かして、血管で必要とされている細胞に分化し、正常な血管の構造や機能の維持を支えています。血管に何が必要とされているのかを血管の中の環境から察する能力がMSCにはあるのですが、大動脈瘤になってしまった血管は、通常の血管とは異なる異常な環境下にあります。この異常な環境下で、「必要とされているのは脂肪細胞だ」と勘違いしてしまうことが血管の脂肪細胞化の原因である可能性を我々は発見しました。ここでは簡単に説明しておりますので、もう少し詳しい内容は応用細胞生物学研究室のHP（https://www.nara.kindai.ac.jp/laboratory/cell-biology/aaa.html）、さらに詳しい内容に興味を持っていただける方は原著論文をご覧ください(発表論文6) 。MSCは血管の中にもともと存在していますが、大動脈瘤において血管の脂肪化をもたらすMSCの一部はPVATからも来ているようです。
▲推測されるAAA壁におけるMSCの分化異常と脂肪化メカニズム
発表論文
１ 栄養血管の狭窄によりAAA患者の血管壁で循環不全が生じている可能性を示した論文
Adventitial vasa vasorum arteriosclerosis in abdominal aortic aneurysm. Tanaka H, Zaima N, Sasaki T, Hayasaka T, Goto-Inoue N, Onoue K, Ikegami K, Morita Y, Yamamoto N, Mano Y, Sano M, Saito T, Sato K, Konno H, Setou M, Unno N. Plos One. 2013 Feb 27;8(2):e57398. doi: 10.1371/journal.pone.0057398.
2 血管内の循環不全がAAA形成の原因となりうることを証明した論文
Hypoperfusion of the adventitial vasa vasorum develops an abdominal aortic aneurysm. Tanaka H, Zaima N, Sasaki T, Sano M, Yamamoto N, Saito T, Inuzuka K, Hayasaka T, Goto-Inoue N, Sugiura Y, Sato K, Kugo H, Moriyama T, Konno H, Setou M, Unno N. Plos One. 2015 Aug 26;10(8):e0134386. doi: 10.1371/journal.pone.0134386.
※最初の発見から世に出るまで紆余曲折で7年かかりました。2015年にPlos Oneに掲載された論文の被引用数のトップ10%に入りました。
3 血管壁内の脂肪細胞の出現がAAA破裂の原因となりうることを報告した論文
Adipocyte in vascular wall can induce the rupture of abdominal aortic aneurysm. Kugo H, Zaima N, Tanaka H, Mouri Y, Yanagimoto K, Hayamizu K, Hashimoto K, Sasaki T, Sano M, Yata T, Urano T, Setou M, Unno N, Moriyama T. Sci Rep. 2016 Aug 8;6:31268. doi: 10.1038/srep31268.
※シュプリンガーネイチャーの編集部が選ぶ「おすすめのコンテンツ」として取り上げられました。
(http://www.natureasia.com/ja-jp/srep/abstracts/79960)
4 AAA破裂に沿うように脂肪細胞が出現する病理像の撮影に成功した論文 AAA破裂における脂肪細胞の関与仮説を提唱
Pathological analysis of the ruptured vascular wall of hypoperfusion-induced abdominal aortic aneurysm animal model. Kugo H, Zaima N, Tanaka H, Hashimoto K, Miyamoto C, Sawaragi A, Urano T, Unno N, Moriyama T. J Oleo Sci. 2017 May 1;66(5)499-506. doi: 10.5650/jos.ess16219.
※ J.Oleo Sci. Impact Award（同年に発表された論文のうち、引用数が最も多かった論文に与えられる賞）を受賞しました。
5 AAA患者の血管壁に脂肪細胞が異常出現していることを発見した論文
Imaging mass spectrometry reveals a unique distribution of triglycerides in abdominal aortic aneurysmal wall. Tanaka H, Zaima N, Sasaki T, Yamamoto N, Inuzuka K, Sano M, Saito T, Hayasaka T, Goto-Inoue N, Sato K, Kugo H, Moriyama T, Konno H, Setou M, Unno N. J Vasc Res. 2015 Sep 9;52(2):127-135. doi: 10.1159/000439169.
※ヒトAAA壁における脂肪細胞出現の重要性を初めて指摘した論文です。
６ AAA壁に異常出現する脂肪細胞の由来の一部は血管周囲脂肪組織に存在する間葉系幹細胞であることを証明した論文
The role of perivascular adipose tissue in the appearance of ectopic adipocytes in the abdominal aortic aneurysmal wall. Kugo H, Moriyama T, Zaima N. Adipocyte. 2019 Dec 8;8(1):229-239. doi: 10.1080/21623945.